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Asamblea 2014 de Familias AME (Atrofia Muscular Espinal) Argentina

Día: Octubre de 2014

Lugar: Ciudad de Cordoba

 
   
     
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La atrofia muscular espinal

Dr. Eduardo Tizzano Ferrari
Servicio de Genitica del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona

 

Definición y manifestaciones clínicas

Para que ocurra el fenómeno de la contracción muscular, debe contarse con la integridad de determinadas estructuras del organismo a fin de que ésta se pueda realizar sin problemas. El impulso motor se origina en las neuronas del cerebro y se transmite hacia otras neuronas ubicadas a lo largo del tronco cerebral y la médula espinal. En el cerebro existen neuronas que dirigen los movimientos voluntarios y otras que controlan los rnovimientos involuntarios de los músculos dando estas últimas, entre otras cosas, el tono muscular adecuado. En la médula espinal, las neuronas motoras se sitúan en una zona llamada asta anterior que, por este motivo, también se conocen como células o neuronas del asta anterior. A partir de estos centros, el estímulo se dirige hasta la placa neuromuscular desde donde, por distintas reacciones fisico-químicas, se produce la contracción MUSCUlar (fig.1).
Figura 1. Esquema de los elementos que intervienen en la contracción muscular. El impulso nace en las neuronas de la corteza cerebral y llega a la midula espinal. A travis del AXON de las motoneuronas se llega a la placa motora en las fibras musculares.
Las atrofias musculares espinales (AME) constituyen un grupo de enfermedades caracterizadas por la pérdida o degeneración de las neuronas del asta anterior de la médula espinal. El mal funcionamiento de estas neuronas hace que el impulso nervioso no pueda transmitirse correctamente y, por lo tanto, tanto los movimientos como el tono muscular se ven afectados. El hecho de que el músculo no reciba la información adecuada para su funcionamiento hace que éste se atrofie, y de ahí el nombre de la enfermedad que refleja el problema: los músculos se atrofian por causa de las neuronas de la médula espina]. Inicialmente, están mas afectados los músculos proximales (aquellos rnás cerca del tronco) y la debilidad en los miembros inferiores suele ser generalmente mayor que la de los miembros superiores. No se han descrito alteraciones de la sensibilidad ni del rendimiento intelectual.

El nivel de afectación de esas neuronas no es similar en todos los enfermos. Cuando éste es muy importante, el cuadro clínico es grave y se manifiesta a partir del nacimiento e incluso muchas madres notan disminución de los movimientos fetales durante el embarazo. Desde el nacimiento, los bebés afectados tienen una marcada disminución de los movimientos musculares y del tono muscular, y nunca llegan a sentarse porque el tronco no alcanza a desarrollar la suficiente fuerza. Lo mismo les ocurre a los músculos respiratorios intercostales: éste es el motivo de que en estos pacientes, las complicaciones y causa de muerte (casi siempre antes de los dos años de edad) sean de tipo respiratorio. También existen movimientos anormales de la lengua (faseiculaciones), trastornos de deglución y la alimentación. Esta forma grave de evolución fatal se la conoce como AME tipo I o enfermedad de Werding-Hoffmann.

Existen además otras dos formas menos graves que se diferencian por la edad de comienzo de los síntomas y la evolución de la fuerza muscular que puedan desarrollar los pacientes. En la AME tipo II o forma intermedia, los síntomas aparecen un poco más tarde que en la tipo I, aunque siempre antes de los 18-24 meses. Los niños con este tipo de AME llegan a sentarse e incluso en algún determinado momento se ponen de pie aunque siempre con ayuda. Sin embargo, no llegan a deambular por sus propios medios y pueden evolucionar desfavorablemente más tarde durante la infancia o la adolescencia. La AME tipo III o enfermedad de Kugelberg-We1an der comienza a manifestarse después de los 18-24 meses e incluso puede comenzar en la adolescencia o en etapas tempranas de la vida adulta. Los pacientes pueden sentarse y deambular por sus propios medios y, aunque posteriormente la debilidad se va haciendo más pronunciada, llegan casi todos a la edad adulta. Existe una forma de aparición tardía más allá de los 30 años: la AME tipo IV caracterizada por un proceso de evolución más lento. Es curioso notar que es infrecuente que una AME comience a manifestarse entre los 18 y 30 años.

Diagnóstico

Ante un paciente con sospecha clínica de AME, además de las manifestaciones clínicas, se suelen realizar una serie de pruebas como la dosificación de enzimas musculares (por ejemplo, la creatinquinasa sérica) cuyo resultado puede ser normal o ligeramente elevado en caso de AME. Esto se hace para descartar un compromiso muscular primario (por ejemplo, las distrofias musculares) en el que dichas enzimas están muy elevadas. En aquellos casos tipo III cuya musculatura está muy afectada, los valores de estas enzimas pueden ser anormalmente altos y confundir el diagnóstico. También se realiza el electromiograma (EMG) que mide la actividad eléctrica del músculo. En este procedimiento, una pequeña aguja se inserta en los músculos de brazos y piernas y se registra un patrón característico de actividad muscular. En la AME, este patrón es neurogénico (es decir, existen signos de denervación: el músculo está bien pero no tiene control nervioso por afectación de las motoneuronas). Si el proceso fuera primariamente muscular, el patrón sería entonces miógeno. Como en el caso de las enzimas musculares, un músculo muy afectado de un paciente con una AME tipo III, puede dar un patrón mixto o miógeno. El tercer procedi miento es quirúrgico: la biopsia muscular que consiste en una pequeña incisión de la que se extrae una muestra de músculo para analizar y observar su afectación primaria o secundaria. También es posible realizar la biopsia a través de una aguja. Otra vez aquí el grado de afectación muscular puede dar resultados confusos.

Genética

Antes de entrar de lleno en la genética de la AME, comentaremos dos conceptos que pueden ayudar a entenderla mejor. El primero se refiere a que los genes (formados por ADN) estén presentes en el núcleo de todas las células de un individuo. Estos genes llevan la información para que se sinteticen las proteínas del organismo y transmiten esa información a través de un mensajero (formado por ARN) (figura 2). Es como que la información genética es muy valiosa y no se debe arriesgar o perder cada vez que se produce una proteína; por este motivo se vale de intermediarios. El segundo concepto se refiere a que un individuo tiene dos copias de cada gen (una en cada lugar del cromosoma asignado a ese fin) y que esas copias se heredan una del padre y otra de la madre.
Figura 2. Un gen está formado por ADN y contiene exones e intrones. Por medio del proceso de "splicing", los intrones se pierden en el ARN mensajero quedando sólo los exones. La proteína SMN funciona en el proceso de "splicing". Cuando ella está ausente o disfuncionante, dicho proceso no se lleva a cabo Y, por lo tanto, las células no pueden sintetizar las proteínas.
La atrofia muscular espinal se hereda en forma autosómica recesiva; es decir, ocurre cuando existen dos copias mutadas de un gen que está localizado en el cromosoma 5 identificado en 1995. En este gen, estas dos copias provienen una del padre y otra de la madre que, al no tener la enfermedad, serían portadores sanos de la misma. El gen recibe el nombre de SMN (Survival Motor Neuron o gen que ayuda a la supervivencia de las neuronas motoras). El gen SMN tiene una particularidad: está duplicado (genes SMN 1 y2); es decir, cada individuo tiene cuatro genes (figura 3, a). Las diferencias entre uno y otro son muy sutiles (sslo unos cambios de bases, las piezas que constituyen el ADN) pero cobran importancia porque pueden cambiar su funcisn y significado como veremos mas adelante.

El gen SMN 1 esta delecionado en sus dos copias; es decir, esta ausente en el 90% de los casos de AME cualquiera que sea su forma clmnica. En todos esos pacientes, el gen SMN 2 esta presente (figura 3, c). Por otra parte, los individuos de la poblacisn espaqola no tienen delecisn del gen SMN 1, pero lo interesante es que hasta un 10% pueden tener delecisn del gen SMN 2. Estamos frente a un caso muy curioso: cuando falta un gen (el SMN l), aparece la enfermedad y si falta el otro (SMN 2). los individuos son generalmente normales.
Figura 3.
a) Un individuo no portador y no afectado tiene en general cuatro copias del gen SMN, dos del SMN 1 Y dos del SMN 2. Cada cromosoma tiene una copia de cada una.
Figura 3.
b)
Un portador de AME tiene un cromosonza nornal y otro con delecisn del gen SMN 1 - y puede pasar a sus hijos o uno u otro.
Figura 3.
c)
Un afectado de AME presenta delecisn del gen SMN 1 en ambos cromosomas. En ninguno de ellos se ha visto ausencia concomitante del gen SMN 2.
 

Sin embargo, no se ha descrito hasta la fecha ningzn individuo que presente ausencia de ambos genes, por lo que se considera que el gen SMN 2, aunque quiza menos importante, debe cumplir alguna función básica. Es más, en los pacientes afectados de AME con deleción del gen SMN 1, se ha visto que también produce algo de proteína SMN, lo que significa que ésta debe ser codificada por el gen SMN2. Estudios recientes indican que esta proteína es fundamental en un proceso que ocurre en todas las células: en la formación del ARN mensajero (figura 2). Lo que aún no está claro es por qué siendo tan importante para las células, sólo las motoneuronas se afectan en esta enfermedad. En una familia con la forma grave, todos los hijos afectados de una misma pareja tendrán una clínica similar. Sin embargo, en las formas mas leves, puede haber hermanos con afectación diferente o casi asintomáticos.

La diferencia entre los casos graves y leves podría explicarse por la observación de que los pacientes con forma más leve, tienen más copias del gen SMN2 (en vez de una o dos, por ejemplo cuatro). Se postula entonces que estas copias extras de gen SMN 2 podrían reemplazar parcialmente la función del gen SMN 1 y hacer el cuadro clínico mas benigno. Sin embargo, ésto no sirve para explicar el hecho de hallar en una misma familia hermanos menos afectados, dado que se ha comprobado que entre ellos puede existir el mismo número de copias. Estas observaciones apoyan la existencia de genes modificadores o moduladores de la función del gen SMN. Algunos genes, como el NAIP (Neuronal Apoptosis Inhibitory Protein) o el H4F5, son adyacentes y, de hecho, se han hallado más delecionados en las formas tipo I que en las formas II y III. También existen otros genes que están localizados en otros cromosomas y que se están estudiando a partir de la observación de que sus proteínas interaccionan con el gen SMN en la función que habíamos comentado de formación del ARN mensajero.

En síntesis, hay dos puntos muy importantes por resolver:

1) determinar por qué las motoneuronas son solamente las afectadas en una función tan básica (es decir, qué es lo que protege a los otros grupos neuronales y celulares).

2) descubrir qué factor puede hacer que en algunas familias con casos de AME tipo II y III existan individuos mucho menos afectados o casi asintomáticos en comparación con otros hermanos que necesitan una silla de ruedas (es decir, ante la misma alteración del gen SMN 1, qué es lo que hace que las motoneuronas de aquellos funcionen mejor que las de sus hermanos más afectados).

Diagnóstico genético de afectados y portadores

El hecho de que más del 90% de los casos tenga deleción del gen SMN 1 hace que esta determinación sea básica en la confirmación diagnóstica. De hecho, muchos neurólogos la solicitan antes de la biopsia muscular. Si se confirma un caso por diagnóstico molecular, la biopsia no tendría una indicación precisa. El 10% restante no tiene deleción del gen y presenta otras mutaciones que hay que estudiar más particularmente ya que es una tarea más exahustiva y laboriosa. En nuestra población, cuando un caso con clínica, EMG y biopsia compatible no tiene deleción, se le estudia una mutación específica que es la ausencia de cuatro pares de bases en un sector del gen (ya no es todo el gen el que le falta si no sólo cuatro bases de las miles que lo forman). La misma se halla casi en el 3% del total de los casos de AME y, hasta el momento, es exclusiva de la población española. Con esta mutación, hay familias afectadas con los tres tipos clmnicos de AME y se ha observado tambiin diferentes grados de afectacisn entre hermanos, asm que los factores o genes modificadores tambiin se aplican en esta situación.

Como se ha explicado antes, los padres de un paciente afectado son portadores y tienen una copia de gen normal y otra con ausencia o mutacisn del mismo (figura 3,b) siendo el riesgo de recurrencia en un futuro embarazo del 25%; es decir, uno de cada cuatro. Muchas veces, hermanos o primos de estos padres, solicitan el diagnsstico de portadores. Dado que los portadores tienen un gen sano y otro afectado, el mitodo utilizado actualmente no permite discernir la diferencia entre una o dos copias. Entonces se debe recurrir al estudio de marcadores de ADN que compara si el portador en estudio ha heredado de su familia el cromosoma 5 con el gen afectado o no. Una vez determinado si es portador, el interrogante es el otro miembro de la pareja puesto que uno de cada 50 individuos de la poblacisn general es portador. Actualmente se esta experimentando una metodologma para poder discernir la diferencia entre una o dos copias y establecer entonces si un individuo de la poblacisn general puede o no ser portador.

Posibilidades terapéuticas

En la actualidad. la AME no tiene un tratamiento efectivo ni curativo. Existen medidas de sostin y fisioterapia, especialmente en los pacientes con la forma tipo II y III para fomentar la bipedestacisn o para evitar o retrasar la aparicisn de escoliosis (desviacisn de la columna). En relacisn a las medidas paliativas farmacolsgicas, existe la teorma de que ciertos farmacos como las neurotrofinas, el riluzol, la gabapentina y los beta adrenirgicos podrman ayudar al manejo de la enfermedad. Sin embargo, no existen azn estudios controlados en los pacientes con AME y la experiencia con otra enfermedad de inotoneurona como la esclerosis lateral amiotrsfica (ELA), indica que los pacientes tratados con algunas de ellas no han notado ninguna mqjorma especial relacionada con alguna de las funciones esenciales para la calidad de vida.

A partir de la identificacisn del gen, el descubrimiento de su funcisn, el estudio de los factores protectores de otras neuronas, la posibilidad de aprovechar el gen homslogo (SMN2) aumentando o modificando su expresisn y la posibilidad de corregir el defecto molecular con la introduccisn del gen sano en las cilulas de pacientes, son los pilares en que se basa la terapia futura de esta enfermedad.

La Dra. J. Melki, que en 1995 liders el grupo que identifics el gen SMN, recientemente ha desarrollado en laboratorio un ratsn con la enfermedad que posiblemente servira como modelo animal donde probar todas estas alternativas terapéuticas. El avance en los conocimientos sobre la enfermedad en estos zltimos cuatro aqos implica que a las familias afectadas se les deba pedir mucha paciencia y cautela, pero tambiin optimismo y confianza en el futuro.

Otras atrofias musculares espinales

Ademas de la AME, ligada al cromosoma 5. (la mas frecuente y la mas estudiada), existen otros trastornos como la atrofia muscular espinal bulbar o enfermedad de Kennedy que se hereda ligada al cromosoma X (las madres la transmiten mientras que sus hijos varones la padecen): es una enfermedad que se asocia a la expansisn de un trinuclestido (CAG) en el gen del receptor de andrsgenos. No esta claro el mecanismo por el cual esta expansisn en dicho receptor produce la pirdida de motoneuronas. El cuadro clmnico comienza en la vida adulta y afecta los mzsculos proximales y puede estar asociado a ginecomastia (aumento del tamaqo de la glandula mamaria). Tambiin se ha descrito otra forma ligada al cromosoma X muy grave con afectacisn neonatal y muerte en los primeros meses de vida, y otras formas de AME que afectan la musculatura distal en las que azn no se ha caracterizado el defecto molecular.
Familias AME Argentina 2007
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Ultima actualización: 11-10-2014  
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